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原标题:华中农大成功绘制玉米高分辨三维基因组图谱,

浏览次数:64 时间:2019-11-13

水稻高分辨率三维基因组学研究和基因间的互作调控研究发现,有助于我们深入理解水稻空间结构与各种表观修饰及基因表达的关系,对水稻遗传改良和其他经济作物的研究具有重要的指导意义和科学价值。

基于高分辨率的图谱,研究团队进一步详细展示了启动子和启动子交互基因的基本特征,同时研究人员提出三维空间的邻近为基因的表达调控提供了基础。

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华中农业大学作物遗传改良国家重点实验室团队近日合作绘制了水稻活跃基因以及异染色质参与的高分辨率三维基因组图谱,揭示了水稻三维基因组结构对基因的转录调控,以及遗传变异对三维基因组结构及基因表达的影响。

玉米基因组中超过80%序列都位于基因间区,其中包含许多已经鉴定的影响重要农艺形状的遗传变异,但是,玉米中这些位于基因间区的顺式调控元件影响基因表达的机制尚不清楚。

该研究得到北大-清华生命科学联合中心、科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目的资助。李程研究员为该论文的通讯作者,生命科学中心 13 级博士生王轶楠为该论文第一作者,生科院 14 级本科生范操琦是论文第二作者,生命科学中心 16 级博士生郑宇轩参与了部分工作。

据介绍,研究人员提出水稻基因组在空间上可划分为几类具有不同转录活性的染色质交互模块,共覆盖了大约82%的水稻线性基因组区域。此外,通过水稻不同品系间基因组变异数据的分析,研究人员揭示了功能性遗传变异对水稻染色质拓扑结构及基因转录调控的影响。

记者16日从华中农业大学获悉,该校李兴旺教授、严建兵教授和李国亮教授团队合作的这一研究成果,近日在线发表在国际学术期刊《自然·通讯》。

真核细胞的染色质在细胞核中折叠成复杂的三维结构,但这些结构的形成和功能还没有被完全理解。近年来,以 Hi- C 为代表的染色质构象捕获技术揭示了较精细的染色质三维结构单元,如 A、B 间隔 和拓扑结构域 (Topologically Associated Domains , TADs),它们在不同细胞类型、物种内都有保守性,是定量化地理解染色质三维结构形成和功能的关键性进展。三维基因组与基因表达调控具有密切的关联,例如,一个 TAD 内的基因往往被共同调控,但一个 TAD 内的的增强子由于被 TAD 边界阻隔,不会调控另一个 TAD 内的基因。在疾病形成和干细胞分化过程中,表达调控、表观遗传的变化经常伴随着三维基因组的结构变化。

来自华中农业大学生科院、植科院和信息学院的研究团队跨领域合作,利用创新的实验方法,产生了有关数据,成功构建了精确到基因水平的高分辨率玉米三维基因组结构图谱。

在此项研究中,李程研究组使用基于 Hi- C 数据的染色质区域间的相对空间距离,利用布朗运动描述转录因子和染色质修饰蛋白在不同染色质区域之间的动态转移过程,并以此建立了染色质区域附近分子浓度变化和趋于稳定的马尔可夫模型。模型由此推导出的平衡态分布 (Steady-State Distribution, SSD) 表征了分子在染色质区域之间由于随机运动达到的动态平衡的浓度,是领域内首次基于三维基因组信息的动态染色质可接近性的度量 。SSD 不同于直观空间结构意义上的紧密程度,因为紧密或松散的染色质区域上都有可能出现高 SSD 值。

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图 1:动态染色质可接近性模型和性质。A:SSD 的计算流程。Hi- C 矩阵经过最短路径法转换得到染色质区域的空间相互距离,再利用分子布朗运动的假设,得到马尔可夫模型的状态转移概率,最后得到分子在不同染色质区域的平衡态分布。B:最短路径算法示意图。C:SSD 值在染色质不同区域的典型分布。D:GM12878 细胞系 1 号染色体基于 Hi- C 数据的三维结构模型与 SSD的关系。

三维基因组手段是破解遗传机理的“关键钥匙”,通过三维基因组的手段来解析玉米中顺式调控元件的作用机制显得尤为重要。而传统三维结构研究方法受限于精度不高等因素,很难得到高分辨率的三维结构图谱,制约了科学家对这一机制的破解。

图 2:动态染色质可接近性的形成与在干细胞分化中作用的模式图。A:染色质三维结构通过动态染色质可接近性影响基因表达。B:干细胞分化过程中,动态染色质可接近性帮助阶段和细胞特异基因的时空表达。

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李程研究组进一步发现,相比传统的测量染色质可接近性的实验方法如 DNase-seq 和 FAIRE-seq,SSD 与表征染色质活跃程度的多个组蛋白修饰、以及基因表达有更强的相关性, 证明了 SSD 作为动态可接近性度量的优势。SSD 模型说明染色质修饰蛋白和转录因子的分布遵循由染色质三维结构决定的动态平衡状态,其浓度则进一步影响局部基因转录表达的水平 。此研究还发现 SSD 可以帮助揭示干细胞分化过程中染色质结构变化的两个阶段。在胚胎干细胞经过神经元前体细胞阶段、向神经元细胞分化的过程中,与染色质结构组织相关的基因所在区间的 SSD首先升高,帮助这些基因的表达,进而促进更多神经元细胞特异基因所在区间的 SSD 的升高和相应基因的表达。这说明干细胞分化过程中的一个重要因素是时空特异地调控染色质的空间组织和结构,从而促进细胞阶段和类型特异性的基因得以表达。

玉米是一年生雌雄同株异花授粉植物,是重要的粮食作物和饲料作物, 也是全世界总产量最高的农作物, 其种植面积和总产量仅次于水稻和小麦。玉米一直都被誉为长寿食品, 含有丰富的蛋 白质、 脂肪、 维生素、 微量元素、 纤维素等, 具有开发高营养、 高生物学功能食品的巨大潜力。

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近日,华中农业大学科研团队成功绘制玉米活跃表达基因参与的高分辨率三维基因组图谱,鉴定了基因组顺式调控元件三维互作模式,揭示了玉米三维基因组结构调控基因的表达进而影响表型变异的潜在机理。系列成果表明,玉米高分辨率三维基因组的研究对于玉米功能基因组的研究,以及对于玉米复杂农艺性状的研究,并且对玉米的高产量高品质的种植等都有重要的意义。

2017 年 2 月 9 日,北京大学生命科学学院、北大 - 清华生命科学联合中心、统计科学中心李程研究组在《Nucleic Acids Research》期刊发表了 “Dynamic chromatin accessibility modeled by Markov process of randomly-moving molecules in the 3D genome”的论文。

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